麻将胡了网站点评 王秀杰（中国科学院遗传与发育生物学商酌所）、赵睿智（美国芝加哥大学）

　　生酮饮食（Ketogenic Diet, KD）是一种以高脂肪、极低碳水化合物和适量卵白质为比例的饮食形式，自20世纪20年代初今后向来被临床用来诊疗癫痫等疾病。生酮饮食省略了葡萄糖的诈骗，导致游离脂肪酸正在肝脏中转化为酮体，网罗乙酰乙酸、β-羟基丁酸（β-OHB）和丙酮，个中β-羟基丁酸是最丰饶的样子。迄今为止，生酮饮食已正在多种人类疾病中显示出肯定的诊疗成效，网罗癫痫、肥胖、癌症等。然而。生酮饮食因为异常的食品比例摆设，较难周旋，还可以会惹起高脂血症、肾结石等一系列并发症。进一步会意生酮饮食施展影响的机造，有帮于开辟更为康健的饮食形式或疾病诊疗手腕。

　　生酮饮食可提升一种新型的卵白质翻译后润饰——赖氨酸β-羟基丁酰化（lysine β-hydroxybutyrylation, Kbhb）的润饰程度，该润饰基团出处于β-羟基丁酸的活化样子β-羟基丁酰辅酶A（β-hydroxybutyryl-CoA）。正在该职责中，通过对生酮饮食幼鼠肝脏展开转录组学、卵白质组学、代谢组学、赖氨酸β-羟基丁酰化组学的多组学定量，察觉幼鼠肝脏转录组、卵白质组和赖氨酸β-羟基丁酰化组差别性地爆发蜕化。生酮饮食通过赖氨酸β-羟基丁酰化润饰调控多种细胞流程，网罗糖酵解和三羧酸轮回等。为了找到施展紧要功用的赖氨酸β-羟基丁酰化润饰位点，基于前沿人为智能本事，打算了新的分层进修框架（Hierarchical learning framework）pFunK，是首个预测卵白质润饰功用的讲话模子。该框架采用分层头脑，精巧诈骗Transformer模子捉拿序列之间的上下文依赖联系，并集合十种卵白质序列和组织特质，逐层进修赖氨酸润饰特质、赖氨酸β-羟基丁酰化润饰特质，再进修赖氨酸β-羟基丁酰化的功用特质，仅应用9个已知功用的赖氨酸β-羟基丁酰化位点，即告竣了赖氨酸β-羟基丁酰化功用的精准预测。

　　针对该润饰，应用pFunK-Kbhb预测潜正在拥有紧要功用的赖氨酸β-羟基丁酰化位点。通过算法预测、细胞实践、动物实践等察觉生酮饮食或增加β-羟基丁酸可补充缩醛酶B（Aldolase B, Aldob）的K108位赖氨酸β-羟基丁酰化润饰程度，抵造mTOR信号通途和糖酵解流程，减弱癌细胞增殖，从而揭示了生酮饮食重塑代谢的新机造。

　　综上所述，此商酌不单察觉了生酮饮食施展影响的新机造，还为预测功用紧要的赖氨酸润饰位点供应了广博合用的讲话模子。

　　图1. 实践流程。诈骗喂摄生酮或比较饮食的幼鼠肝脏，展开转录组、卵白质组、β-羟基丁酰化组和代谢组的多组学剖判。修筑了分层进修框架pFunK，可预测功用紧要的赖氨酸润饰位点。应用pFunK剖判β-羟基丁酰化组数据，预测ALDOB的K108为潜正在紧要的β-羟基丁酰化位点。后续实践揭示ALDOB的β-羟基丁酰化调控其酶活、mTOR信号通途及肿瘤增殖。

　　四川大学秦俊红、华中科技大学黄新荷饮食、四川大学苟圣松、四川大学张思韬为该论文的联合第一作家。薛宇熏陶和贾大熏陶为该论文的通信作家。四川大学戴伦治熏陶、张燕熏陶、杜丹商酌员、胡以国熏陶、魏强熏陶、刘振华熏陶、天津大学轩维民熏陶饮食、华中科技大学彭迪博士饮食、中山大学刘泽先商酌员、芝加哥大学赵睿智熏陶、中国科学院上海药物商酌所黄河熏陶、上海交通大学程金科熏陶、重庆医科大学谭帅熏陶、成都中医药大学沈晓飞副商酌员等也为课题供应了鼎力扶帮。

　　举动基因功用调控的紧要枢纽，卵白质润饰正在多种性命行动中均施展闭头影响。但因为基于质谱的卵白质润饰检测一般会正在一个样本中缉捕数以千计的同品种型卵白质润饰位点，若何进一步确定施展闭头影响的润饰位点就成为让科研职员极端苦恼的题目。正在2024年8月12日楬橥于Nature Metabolism上的题为Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation的商酌论文中，华中科技大学的薛宇熏陶团队和四川大学贾大熏陶团队团结，正在卵白质的功用性赖氨酸β-羟基丁酰化润饰（Kbhb）位点判决方面赢得了紧要冲破。

　　正在该商酌中，为判决正在生酮饮食前提下施展调控影响的Kbhb位点，薛宇熏陶指挥团队开辟了一种预测功用性赖氨酸润饰位点的人为智能算法pFunK。pFunK由三个功用模块构成，划分负担三个主旨预测步调。第一个步调为赖氨酸润饰位点通用特质识别模块pFunK-P的修筑。模块pFunK-P使用基于transformer架构的深度进修模子，诈骗涉及29种赖氨酸润饰类型的145,657个非冗余赖氨酸润饰位点实行陶冶，来识别赖氨酸润饰联系的邻近氨基酸序列特质。第二个步调为Kbhb位点特质识别模块pFunK-T的修筑。模块pFunK-T诈骗迁徙进修和一种常用的幼样本量识别算法模子无闭元进修算法（Model-Agnostic Meta-Learning，简称MAML），基于已有的6,932个Kbhb位点对pFunK-P实行微调，使其具备更精确的Kbhb位点识其余才略。第三个步调为功用性Kbhb位点的判决。诈骗9个拥有紧要功用的Kbhb位点对pFunK-T实行进一步陶冶，从而告竣功用性Kbhb位点的预测。较对立得的是，pFunK不单拥有较精准的功用性Kbhb位点预测功用，还可能通过正在上述第二和第三个步调中转换用于微调陶冶的赖氨酸润饰位点数据集，来告竣对其他类型赖氨酸润饰的功用性位点识别。所以，“Ketogenic diet reshapes cancer metabolism through lysine β-hydroxybutyrylation”这篇作品不单揭示了生酮饮食通过Kbhb调控癌细胞代谢的新机造，也为商酌职员供应了一个判决差异类型的功用性赖氨酸润饰位点的有力用具。

　　薛宇熏陶向来从事卵白质润饰联系的生物音信学商酌，曾修筑全国上最大的卵白质赖氨酸润饰和磷酸化润饰数据库，开辟了多种预测卵白质润饰位点的手腕并被平常应用。本职责中开辟的pFunK手腕，精巧地采用多种人为智能算法彼此增加和通过人为筛选数据对模子实行指点陶冶相集合的形式，告竣了正在陶冶数据相当缺乏的情形下得回高精确度预测结果的冲破。因为民多半类型的性命康健数据都拥有与Kbhb位点肖似的样本量幼、数据特质不清等特色，pFunK手腕的开辟思绪也将对付人为智能算法正在其他性命康健数据解析中的使用爆发较好的树范影响饮食。

　　生酮饮食举动一种异常饮食形式，正在癫痫、肥胖、癌症等疾病的诊疗中显示出明显成效，但其丰富机造尚未所有阐明。近期，华中科技大学薛宇熏陶团队与四川大学贾大熏陶团队正在Nature Metabolism上楬橥论文，通过多组学本事解析了生酮饮食对幼鼠肝脏代谢的重塑影响，卓殊是初次揭示了赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）这一新型润饰正在个中的闭头影响，这一察觉不单深化了咱们对生酮饮食影响机造的会意，也为开辟新型抗癌疗法开采了新途径。正在该职责中，商酌团队更始性地开辟了分层进修框架pFunK，或许精确预测功用紧要的闭头润饰位点，出现了人为智能正在生物医学商酌中的强盛潜力。通过进一步实践验证，表了然生酮饮食通过补充缩醛酶B（Aldob）的K108位赖氨酸β-羟基丁酰化润饰，或许有用抵造癌细胞的增殖，揭示了其通过调控代谢途径影响癌症进展的新机造。综上，该商酌不单正在生酮饮食机造商酌上赢得了紧要冲破，也拓展了咱们对卵白质翻译后润饰多样性的明白。

　　原题目：《【前沿起色】专家点评Nat Metab 薛宇/贾大团队团结揭示生酮饮食施展影响的新机造》

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